ÖZET

6-Tiyoguanin (6-TG) tedavisi ile ilaca bağlı karaciğer hasarı arasındaki ilişki 1976’dan beri bilinmektedir. Son yayınlarda 6-TG ile tedavi edilen hastalarda kronik hepatotoksisite ve portal hipertansiyon gelişebileceği bildirilmektedir. 6-TG ilişkili kronik hepatotoksisite geliştiği bildirilen olguların çoğu akut lenfoblastik lösemi veya inflamatuvar barsak hastalığı olan hastalardır. Bu olgu sunumunda, 6-TG ilişkili kronik hepatotoksisite gelişen bir akut miyeloid lösemi hastasında tanı ve prognoza yaklaşımı sunduk.

Giriş

Tiyopürinlerin bir üyesi olan 6-Thioguanine (6-TG), sentez edildiği 1950’li yıllardan itibaren akut lenfoblastik lösemi (ALL), akut miyeloid lösemi (AML) ve inflamatuvar barsak hastalığı (İBH) gibi değişik hastalıklarda kullanılmaktadır (1,2). Kemik iliği baskılanması, alerjik reaksiyonlar, gastrointestinal semptomlar ve hepatotoksisiteyi de içeren tiyopürin yan etkileri hastaların %9-34’ünde izlenir (3). En sık görülen yan etki hematopoetik toksisitedir. Karaciğer toksisitesi ikinci sıklıktadır ve bu yan etki tiyopürin metil transferaz aktivitesinden bağımsızdır (4). 6-TG diğer tiyopürinlere göre daha fazla direkt hücre içi aktivasyon yolunu kullanarak, daha kuvvetli bir etki ile daha kısa kullanım süresinde sitotoksisite yapar (5-8). 6-TG kullanan ALL’li hastalarda ilaç kullanımının kesilmesi ile düzelen hepatik veno-oklüziv hastalık (VOH) oluştuğu gösterilmiştir. Ancak, son çalışmalarda 6-TG’ye bağlı karaciğer etkileniminin ilerleyerek kronik hepatotoksisite ve portal hipertansiyona yol açabileceği bildirilmektedir (9-12).

Bu olgu sunumunda, lösemili çocuklarda tedaviye bağlı yan etkiler içinde daha az sıklıkta görülen 6-TG ilişkili kronik hepatotoksisite ve portal hipertansiyonun tanı ve tedavisi açısından klinik izlemin önemini vurgulamayı amaçladık.

Olgu Sunumu

On üç aylık kız çocuğuna Mayıs 2006 tarihinde AML-M3 tanısı konuldu. Hastanın öz ve soy geçmişinde otoimmün hastalık, karaciğer hastalığı ve kollojen doku hastalıkları açısından özellik yoktu, aşıları yaşına uygun olarak yapılmıştı. Tedavisi AML BFM 2004 protokoluna göre Mayıs 2006-Ekim 2007 tarihleri arasında yapılan hastada, idame tedavisinin 9. ayında daha önce olmayan splenomegali ve trombositopeni saptandı. Tam kan sayımında, beyaz küre sayısı 4,080/mm3, absolü nötrofil sayısı 1,070/mm3, hemoglobin 11,0 g/dL, trombosit sayısı 98,000/mm3 olarak bulundu. Karaciğer fonksiyon testleri normal sınırlar içindeydi. Batın ultrasonografisinde (USG) karaciğer boyutları normal sınırlardaydı ve anormal hepatik ekojenite izlenmekteydi. Parvovirus B 19, Epstein-Barr virus, sitomegalovirus, HIV ve hepatit virüsleri için yapılan serolojik testler negatifti. Kemik iliği aspirasyon yayması remisyon olarak değerlendirildi. Kemoterapinin kesilmesinden 1 yıl sonrasında trombositopeni, splenomegali ve USG’de portal hipertansiyonun olmadığı kronik karaciğer hastalığına bağlı olarak görülen anormal hepatik ekojenite devam ediyordu. Otoimmmün hastalık ve metabolik karaciğer hastalığı açısından yapılan otoantikor testleri ve metabolik testler (alfa 1-antitripsin, seruloplazmin, ter testi) negatifti. Karaciğer biyopsisinde hafif noduler rejeneratif hiperplazi (NRH) izleniyordu. Kemoterapinin kesilmesinden 2 yıl sonra portal hipertansiyon bulguları görülmeye başlandı. Dalak büyümesi devam ediyordu ve özefagus varis kanamasına bağlı ilk üst gastrointestinal sistem kanaması gelişti. Propanolol tedavisine rağmen, hipersplenizm bulguları ve endoskopide grade 1-2 özefagus varisleri devam eden hastada kemoterapinin kesilmesinden 6 yıl sonra 2. üst gastrointestinal sistem kanaması gelişti. İlerleyen portal hipertansiyon ve hipersplenizm bulguları nedeniyle hastaya splenektomi uygulandı.

Tartışma

İlk olarak Griner ve ark. 1976 yılında, iki ALL’li hastada hepatik VOH tanımlamışlar ve 6-TG tedavisi ile ilaca bağlı hepatotoksisite arasında bir ilişki olabileceğini bildirmişlerdir (13). Bunu takiben, 6-TG tedavisi ile ilaca bağlı hepatotoksisite arasındaki ilişkiyi gösteren pek çok çalışma yayınlanmıştır (14-17). 6-TG ile endotel hasarına bağlı gelişen VOH arasındaki ilişki iyi tanımlanmasına rağmen 6-TGİKH’nin mekanizması halen tam olarak bilinmemektedir (18,19). Hepatik sinüzoidal endotel hasarının yol açtığı portal venüler obstrüksiyonun karaciğer içinde vasküler akımı bozmasına bağlı olarak portal hipertansiyonun gelişebileceği ileri sürülmektedir (6).

İBH’si olan yetişkinlerin en az %26’sında (9) ve çocukların %13,3’ünde (10) 6-TG ilişkili kronik hepatotoksisite görülürken bu oran ALL’li hastalarda %8,5-13 olarak bildirilmiştir (6,11). İki hastalık grubu arasındaki bu farklılığın nedeni halen daha tam olarak açıklanamamıştır. ALL’li çocuklarda 6-TG ilişkili kronik hepatotoksisiteyi sistematik karaciğer biyopsileri ile değerlendiren ilk çalışmayı Ravikumara ve ark. yapmışlar ve hepatotoksisiteye rağmen karaciğer fonksiyon testlerinin normal sınırlar içinde kaldığını göstermişlerdir (6). Piel ve ark. kendi olgularından sadece 2 hastada karaciğer fonksiyon testlerinin bozulduğunu, diğerlerinde normal olarak kaldığını bildirmişlerdir (10). Diğer taraftan, 6-TG ilişkili kronik hepatotoksisite gelişen kronik miyeloid lösemili ve İBH’li yetişkin hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinin bozulduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur (9-11,20).

Hastamızda, idame tedavisinin 9. ayında splenomegali ve trombositopeni saptandı. Yapılan viral seroloji testlerinin negatif olması, kemik iliği aspirasyonu yaymasının remisyon olarak değerlendirilmesi üzerine ilaç toksisitesi olabileceği düşünüldü. Tedavi kesilmesine rağmen trombositopeni, splenomegali ve USG’de kronik karaciğer hastalığına bağlı olarak görülen anormal hepatik ekojenitenin devam etmesi nedeniyle otoimmmün hastalık ve metabolik karaciğer hastalığı açısından yapılan otoantikor testleri ve metabolik testler de negatif olarak bulundu. Karaciğer biyopsisinde hafif NRH tespit edilen hastaya mevcut bulguları ile 6-TG ilişkili kronik hepatotoksisite tanısı konuldu. Ravikumara ve ark. hepatotoksisitenin görülmesi ile kemoterapinin tamamlanması arasındaki ortanca süreyi 6,5 ay (2-29 ay) olarak bildirmişlerdir (6). Tedavi kesilmesine rağmen 6-TG ilişkili kronik hepatotoksisite bulgularında ilerleme olan hastalar bildirilmiştir (10,11). Literatürde, lösemili çocuklarda 6-TG ilişkili kronik hepatotoksisitenin sistematik karaciğer biyopsisi ile değerlendirmelerinin yapıldığı iki çalışma bulunmaktadır. Piel ve ark. kendi olgularının tümünde karaciğer biyopsilerinde NRH’nin klasik özelliklerinin izlendiğini bildirirken Ravikumara ve ark. sadece bir hastalarında karaciğer biyopsisinde NRH bulguları olduğunu bildirmişlerdir (6,10).

Hastamızda kemoterapi sonlandırıldıktan sonra da splenomegali ve portal hipertansiyon bulguları ilerlemeye devam etti. Tedavi kesildikten 2 yıl sonra ilk, 6 yıl sonra da ikinci özefagus varis kanamaları oldu. Rawat ve ark. ortanca 85 ay (64-112 ay) süreyle izledikleri 10 hastanın 7’sinde portal hipertansiyon geliştiğini ve bunların çok azında tedavi kesildikten sonra tam düzelme olduğunu bildirmişlerdir (12).

Portal hipertansiyon ve varis kanamalarına yol açması nedeniyle 6-TG ilişkili kronik hepatotoksisite, lösemi tedavisinin uzun dönemde oluşabilecek önemli sekellerinden biridir. Literatürde, ALL ve kronik miyeloid lösemi tedavilerine bağlı gelişen 6-TG ilişkili kronik hepatotoksisite olguları bildirilmişken, AML tedavisine bağlı olarak geliştiği bildirilen başka olgular bulunamamıştır. Splenomegali, trombositopeni ve USG’de anormal hepatik ekojenite varlığı bu tablonun önemli bulgularıdır. AML tedavisi alan hastalarda, tedavi bittikten sonra bile olsa, persiste eden trombositopeni ve splenomegali varlığında karaciğer fonksiyon testleri normal bulunsa bile bu nadir komplikasyon akla gelmelidir.