ÖZET
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), dikkat sorunları, aşırı hareketlilik ve dürtüsellik belirtileriyle karakterize olmakla birlikte fenotipik düzeyde heterojen bir bozukluktur. Özellikle çocuklarda toplumsal ilişki kurma becerilerinde sorunlara yol açması nedeniyle sosyal biliş bozuklukları da DEHB’de önem taşımaktadır. Sosyal biliş, kişinin, diğerleri ile arasındaki ilişkinin tasarımlarını yapılandırabilmesi ve bu tasarımları sosyal davranışları esnek bir şekilde yönlendirebilmek için kullanabilmesi açısından çok önemlidir. Sosyal bilişin alt birimleri olan yüz okuma, empati yeteneği gibi birimlerin oksitosin ile ilişkili olduğu öne sürülmektedir. Bu özelliklerden daha yoksun olan DEHB tanılı bireylerin sosyal alanda iletişim kurma becerileri yönünden daha zayıf oldukları düşünülmektedir. Oksitosin ve DEHB ilişkisini inceleyen çalışmalara PubMed arama motoru kullanılarak ulaşılmış ve elde edilen veriler bu derleme kapsamında ele alınmıştır. Literatürde otizm spektrum bozukluklarında, oksitosin geni ve oksitosin reseptör geni ile sosyal biliş becerileri arasında ilişkiye dayalı pek çok çalışma bulunmakla birlikte, DEHB ile ilgili yayınlar oldukça kısıtlıdır. Genetik ve çevresel faktörlerin etkisi altında farklı klinik görünümler ve bireysel varyasyonlar gösteren DEHB’de sosyal davranış modülatörü olarak bilinen oksitosinin DEHB’nin fenotipinde önemli rol oynadığı görülmektedir.
Giriş
Sosyal Biliş, Otizm Spektrum Bozuklukları, Oksitosin Geni ve Oksitosin Reseptör Geni Polimorfizmleri İlişkisi
Sosyal biliş, kişinin, diğerleri ile arasındaki ilişkinin tasarımlarını yapılandırabilmesi ve bu tasarımları sosyal davranışları esnek bir şekilde yönlendirebilmek için kullanabilmesi, diğer insanların inançları ve eğilimleri ile ilgili doğru çıkarımlar oluşturabilmesi, bu çıkarımlar oluşturulurken sosyal faktörlerin ağırlıklarına göre kullanılabilmesi açısından çok önemlidir. Hayvan ve insan çalışmalarından elde edilen kanıtlar, sosyal biliş gelişiminde oksitosin sisteminin etkisi olduğunu göstermektedir.
Geçtiğimiz birkaç yıl içinde, moleküler biyoloji alanındaki yeni uygulamalar oksitosinin insan ve hayvan davranışlarıyla ilgisine yönelik ayrıntılı ve ümit verici bulgular sunmaktadır. Öyle ki temel bilgi olarak oksitosin reseptör geninin varyasyonları için memelilerde doğum sırasında servikal dilatasyon ve beraberinde süt salgılanması gibi doğal olaylarla ilişkisinden söz edilmekteyken, yeni çalışmalarda gösterilen ebeveylerin çocuklarına emosyonel cevap verebilme yeteneği (35); çocuklarının yüzünü şeçebilme (36) ve çocuklarının yüzünü tanıyabilme belleğiyle (37) ilişkisi olduğunu göstermiştir. Bu bulgulara, yüz emosyon tanıma görevleri verilerek ilgili beyin alanlarında yapılan beyin görüntüleme araştırmalarının sonuçları da destekleyici sonuçlar vermiştir. Hipotalamik gri madde hacmi, dorsal anterior singulat korteks ve amigdala bağlantılarının oksitosin reseptör gen polimorfizmleriyle karşılaştırıldığı bir çalışmada, hatalı genotipe sahip bireylerde azalmış hipotalamik gri madde hacmi ve amigdala aktivasyonu yanı sıra artmış hipotalamus ve amigdala birlikteliği gösterilmiştir (38).
Bu alanda nöropsikiyatrik bozukluklara dair yapılan çalışmaların başında OSB’ler gelmektedir. Sosyal biliş becerileri alanında zihin okuma ile ilgili yapılan araştırmalarda, sağlıklı ve otizm tanılı bireylerin karşılaştırılmasında nazal oksitosin uygulanmasının ardından bu becerilerde gelişme gösterdikleri bildirilmektedir (39). Yalnızca bir reseptörü olan oksitosinin nazal uygulanmasının ardından gözlerden zihin okuma testlerinde duygusal ifadeyi belirlemede daha az hata yaptıkları gösterilmiş ve birçok genetik çalışma bu durumu oksitosin reseptör geni genotipleriyle ilişkilendirmiştir. OSB 3p25 kromozomal bölgesiyle ilişkili olup (40,41), bu alan aynı zamanda oksitosin reseptör genini de barındırmaktadır. Örnek olarak, oksitosin reseptör geni rs53576 A allelini taşıyanlarda sosyal bilişsel bozulmanın daha fazla olduğu, otizm için riski arttırdığı gösterilmiştir (40). Oldukça güncel, otizm tanılı çocuğu olan ailelerle yapılan bir çalışmada tek bir oksitosin reseptör gen varyantının bile test performanslarını %10’a varan oranda etkilediğini göstermiştir. Daha önce görülen yüzleri tanıma, bakışlardan anlam çıkarabilme ve duyguları ayırabilme yeteneklerinin değerlendirildiği bu çalışmada, yaygın bir oksitosin reseptör gen polimorfizmi rs237887 ile güçlü bir ilişki varlığı öne sürülmüştür (37). Otizmin karakteristik bir bulgusu olan bozulmuş sosyal algılama becerilerinin otistik bireylerin birinci derece akrabalarına kadar uzanan kalıtımsal bir özellik olduğu görülmektedir.
Oksitosin reseptör genine ait çok sayıda polimorfizm araştırılmış ve sosyal biliş beceri test performanslarına olan etkisi değerlendirilmiştir. Chakrabarti ve ark. (42), Asperger sendromu tanılı olgularda oksitosin reseptör geni rs2228485 varyantıyla gözlerden zihin okuma testi arasında ilişki bulamadıklarını bildirmişlerdir. Bir başka çalışmada otizm tanılı olgularla yine rs2228485 arasında ilişki olmadığı belirtilmiştir (43). Bununla birlikte rs2228485’in davranışsal fenotipleri ile ilgili deneysel çalışmalar karmaşıktır. Rs2228485, oksitosin geninin 3. ekzonunda kodlanan eş (sinonim) bir polimorfizmdir. Ekzon 3 ve 4 oksitosin reseptörünün aminoasidlerine aittir. Bu durumun çıkan gen ürünlerini etkiliyor olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle, gözlerden zihin okuma test performansları üzerine polimorfizmlerin etkisi için biyolojik bir gerekçenin olduğu doğrulanmaktadır. Komşu genetik varyantların alternatif bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) nedeniyle, oksitosin reseptör geni tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP) farklı bir dağılım göstermesi ve fenotipik değişikliklerle sonuçlanmasına neden olabilmektedir. Ancak yapılan çalışmalarda bu şekilde fonksiyonel bir SNP ile ilgili yayınlar kısıtlıdır. Güncel bir çalışmada 76 sağlıklı ergen alınarak rs2228485 polimorfizmi ile gözlerden zihin okuma arasında ilişki bakılmış, rs2228485 T alleli olan olgularla erkek yüzleri tanımada daha az hata yapma arasında ilişki bulmuşlardır. Aynı çalışmada cinsiyete dayalı örneklemin küçük olmasına rağmen kız ve erkek bireyler arasında anlamlı farklılık olduğu bildirilmekte, rs2228485 T alleli taşıyıcı olan kız olguların test performanslarının daha iyi olduğu, oksitosinin bu alandaki olumlu etkisinin önemi vurgulanmaktadır (44). Gözlerden zihin okuma performansları üzerinde kadın cinsiyetin daha iyi olduğu bildirilmektedir (45). Ancak daha geniş örneklemli ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Sosyal biliş becerilerinin bir diğer komponenti olan duygusal ve bilişsel empatinin oksitosin reseptör geni polimorfizmleriyle ilişkilerinin araştırıldığı çalışmalarda birçok varyant ile ilişkili olduğu doğrulanmıştır. Rodrigues ve ark. (46), ilk defa oksitosin reseptör geni SNP varyantlarını ve empatiyle ilişkisini araştırmışlar ve otizmle ilişkili olduğu bilinen rs53576 (40) polimorfizminin ilişkisini ortaya koymuşlardır. Oksitosin reseptör geni rs2254298, rs2266891, rs13316193 ve rs4686302 polimorfizmlerinde TT genotipinin daha zayıf sosyal ve iletişim becerileri gösterdikleri, otistik özellikler için risk taşıdıkları bildirilmektedir (47,48). Güncel bir çalışmada 101 erişkin (46 erkek, 55 kadın) değerlendirilmiş ve duygusal empati yanıtları rs4686302 CT genotipi olanlarda daha yüksek bulunmuştur. Yine aynı çalışmada empatinin duygusal ve bilişsel yönlerinin değerlendirilmesinde “bakış açısı” alt boyutunda rs4686302 T alleli taşıyan bireylerin daha yüksek puanlar aldıklarını bildirmektedirler (49).
Sosyal alanda kişiler arası ilişkilerde yaşanan zorluklar açısından bakıldığında OSB’ler dışında davranım bozukluğu tanılı bireylerinde sosyal bilişsel alanda kısıtlılıkları olduğu bilinmektedir. Özellikle olumlu (prososyal) davranışlar okul çağı çocuklarında yaşıtlar tarafından kabul edilme ve problemlerin üstesinden gelebilme açısından önem kazanmaktadır. Bu alanda kısıtlı özellikleri olan çocukların saldırganlık ve antisosyal davranış eğiliminde oldukları bilinmektedir. Malik ve ark.’nın (50) çocukluk çağı başlangıçlı saldırgan davranışları olan 6-16 yaş arası çocuklarda yaptıkları çalışmada, erkek olgularda oksitosin reseptör geni rs237902 polimorfizmini anlamlı olarak farklı bulduklarını bildirmişlerdir. Elde edilen veriler yıkıcı davranış bozukluklarıyla oksitosinerjik sistemin yakın ilişkide olabileceği sonucunu doğurmaktadır.
Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu ve Sosyal Bilişsel Alanda Bozulmaya İlişkin Bulgular
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) dikkat sorunları, dürtüsellik ve aşırı hareketlilik ile karakterize, genç popülasyonun en sık psikiyatrik bozukluklarından biri olan (51) ve dünya geneli okul çağı çocuklarını %3,5 olarak etkileyen bir bozukluktur (52). DEHB bilişsel, akademik, ailesel ve sonuçta günlük yaşamda mesleki bozulmalarla ilişkilidir (53). Diğer önemli bir alan ise DEHB’deki sosyal fonksiyonlarda bozulmadır. Bu durum diğer çocuklarla ve yetişkinlerle çatışma ve akranlar tarafından reddedilme şeklinde meydana gelebilir. Sosyal alanda yaşanan bu zorluklar hem kısa hem uzun vadede DEHB olan bireyler için büyük önem taşımaktadır (54,55). Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı-5’te yer alan başkalarının sözünü kesme, rahatsız etme gibi kriterler de sosyal alandaki bu yetersizlikleri doğrudan örneklemektedir. Genel olarak bakıldığında dikkatsizliğin, hiperaktivite ve dürtüselliğin kombinasyonunun sosyal ilişkilerde hassas ayar gerektiren durumlarda yetersizliklere yol açması muhtemeldir. Bununla birlikte DEHB olan tüm çocuklar bu alanda bozukluk yaşamamaktadır.
Nijmeijer ve ark. (56) tarafından yapılan derlemede belirtildiği gibi DEHB olan bazı çocuklar sağlıklı sosyal yaşama sahip olup yalnızca okul görevlerinde zorluklar yaşamalarına rağmen, diğer bir grup akranlarıyla normal bir ilişki paterni kuramıyor gibi gözükmektedir. İkinci grup çocuklar sosyal karşılıklılıkta azalma ve sosyal ipuçlarını anlamakta zorluklar yaşayan bir kapasiteye sahip olabilir. Bu özellikler OSB’lerin çekirdek belirtileriyle benzer gözükmektedir. Yapılan çalışmalar karşı olma-karşıt gelme bozukluğu, davranım bozukluğu ve OSB eş tanılarının sosyal etkileşim alanlarındaki bozulmalarda örtüşen bulgulara yol açtığını göstermekle birlikte, DEHB ve OSB’nin fenomenolojik ve etiyolojik olarak ilişkili olabileceği düşünülmektedir (56).
DEHB’li çocuklar ve sosyal disfonksiyon arasındaki ilişkiye dayalı sonuçlar gözlemsel çalışmalara dayanmaktadır. Bu çocuklar kontrol gruplarıyla kıyaslandıklarında daha fazla izinsiz olarak araya girici (57) ve diğer çocuklarla daha fazla etkileşim başlatma çabasındadır (58,59). Gerçekten de, DEHB olan çocukların genellikle diğer insanlarla temas kurma ile ilgili eksiklikleri olmadığı, diğer insanların davranışlarına ayak uydurmada zorluklar yaşadıkları görülmektedir. Bu yaşanan sosyal zorluklarla ilgili iki unsurdan söz edilmektedir. İlki kurallara uymama, düşmanca davranış, fiziksel ve sözel saldırganlık kullanımıdır. Bu davranışlar diğerleri için doğrudan tehdit oluşturmakta ve DEHB olsun ya da olmasın çocuklar arasında olumsuz akran ilişkisinde belirleyicidir (59-62). İkinci unsur ise, sosyal etkileşimlerde huzursuz ve zorlayıcı davranışları ve düzeltilmeye dirençli oluşlarıdır. Örneğin, diğer çocukların oyunlarında uygunsuz koşuşturur, bağırır ve konuşurlar, sözlerini keserler (63). Bu davranışlar, olumsuz saldırgan davranışlardan daha az etkiye sahip olmalarına rağmen, eş zamanlı saldırgan davranışlardan bağımsız olarak akran reddiyle ilgili olduğu öne sürülmüştür (64).
Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu ve Oksitosin Geni ve Oksitosin Reseptör Geni İlişkisi
Görüldüğü üzere DEHB’de sosyal biliş bozuklukları olduğu bilinmektedir. Sosyal bilişin alt birimleri olan yüz okuma, empati yeteneği gibi birimlerin oksitosin ile ilişkisi otizm başta olmak üzere birçok psikiyatrik bozuklukla ilişkili bulunmuştur. Reseptör düzeyinde ortaya çıkan polimorfizmlerle ilişkili varyantlar, oksitosinerjik sinyalinizasyonda defisitlere yol açarak yıkıcı davranışların gelişimine zemin hazırlamaktadır. Genetik ve çevresel etkenlerle farklı klinik görünümleri olan DEHB tanılı olgularda oksitosine dair varyasyonların bozukluğun fenotipini etkilediği önemli bir bulgudur. Ancak; literatürde DEHB’li olgularda yapılan yalnızca Park ve ark.’nın (48) çalışması olup, oksitosin reseptör geninin intron bölgesinde yer alan rs53576 polimorfizmi üzerinde durulmuştur. Sosyal ve iletişimsel bozuklukları değerlendiren ölçek puanlarına etkisine bakıldığında, SNP rs53576 AA genotipinde olan bireylerin AG genotipine sahip olanlara göre daha iyi sosyal biliş puanları sergiledikleri görülmüştür. Yine aynı çalışmada diğer bir SNP rs13316193 ile ölçek puanlarına etkisi değerlendirildiğinde, CC genotipinde olan olguların TT genotipinde olanlara göre daha zayıf sosyal becerileri olduğu belirtilmiştir (48). Bu alanda oksitosin reseptör genine ait farklı varyasyonların DEHB’li olgularda sosyal biliş becerilerinde bireysel farklılıklarını destekleyecek yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Oksitosin
Oksitosin, hipotalamik paraventriküler, supraoptik ve aksesuar magnoselüler çekirdeklerde yer alan nöronlarda sentezlenen siklik yapıda bir nanopeptiddir (1). Bir süre öncesine kadar, oksitosinin büyük ölçüde kadın üreme hormonal sistemi ile sınırlı olduğu düşünülmekteydi; ancak, bakire sıçanlarda intraserebroventriküler oksitosin uygulanmasının ardından annelik davranışının ortaya çıkmasıyla oksitosinin sadece periferal hormon olmadığı görülmüştür (2). İlerleyen çalışmalarda tarla farelerinde ve sıçanlarda oksitosinin bağlanma davranışı üzerine etkisi de bildirilmiş (3-5); iyi bilinen periferal hormon fonksiyonlarına ek olarak (doğum indüksiyonu, süt salgılanması vb.), insanlar da dahil olmak üzere birçok hayvan türünde beyinde sosyal ve duygusal davranış düzenlemede çok önemli bir nöronal haberci olarak rol oynadığı gösterilmiştir (Şekil 1) (6).
Sosyal davranış ağı olarak adlandırılan beyin bölgelerinde kendi reseptörlerini etkileyen güçlü bir nöromodülatör olan oksitosin, saldırganlık, cinsel davranış, sosyal tanıma, ilişki, bağlanma, ebeveyn davranışı ve toplumsal stresörlere verilen yanıt gibi sosyal iletişimin birçok boyutunda görev almaktadır. Memelilerde beyin oksitosin düzeylerinin artmasının yakınlık ve bağlanma davranışlarını desteklediği (8-10); ebeveynlik davranışlarını kolaylaştırdığı (11-13); aynı türdeş canlılar arasında sosyal tanıma ve hafızayı iyileştirdiği (14-16) gösterilmiştir. Aynı zamanda çalışmalar, oksitosinin güven duygusunu arttırdığını (17-20), afektif ve bilişsel empatiyi güçlendirdiğini (21,22), sosyal anksiyete ve korku-kaçınma ilişkili davranışlarını azalttığını (23-26) bildirmektedir. Yapılan çalışmalarda oksitosinin, pro-sosyal özellikler olarak adlandırılan olumlu sosyal davranışların biyolojik olarak merkezinde yer aldığı görülmektedir.
Bu bulgular doğrultusunda, hasar görmüş beyin oksitosinerjik sinyalinizasyonu, birçok psikiyatrik hastalıkta çekirdek belirtilerden sorumlu tutulmuştur (örneğin, otizm spektrum bozukluğu (OSB), sosyal anksiyete, borderline kişilik bozukluğu, madde bağımlılığı ve şizofreni) (27). Özellikle, düşük oksitosin beyin omurilik sıvısı (28), oksitosin reseptör geninin (OXTR) işlevsel polimorfizmlerinde ortaya çıkan kayıp (29,30) ve oksitosin reseptör geni promoterinde (transkripsiyonu başlatan kısım) epigenetik susturma (metilasyon) genç erkeklerde dürtüsel ve saldırgan mizaçla, kişiler arası şiddet ve acımasız-duygusuz özelliklerle ilişkili bulunmuştur (31). Benzer şekilde hayvan çalışmaları alanındaki veriler, sosyal davranışsal yanıt düzenlenmesinde santral oksitosinerjik kontrolünün önemini güçlendirmiştir. Örneğin, oksitosinerjik sinyalinizasyonuna zarar verilmiş erkek farelerle yapılan genetik çalışmalar artmış aşırı saldırganlıkla sonuçlanmıştır (32,33). Selektif bir oksitosin reseptör geni antagonisti uygulanarak akut ve seçici olarak bloke edilen oksitosinerjik sinyalinizasyon sonucu, özellikle düşük saldırganlık düzeyi olan bireylerde bu davranışların güçlenme eğiliminde olduğu bildirilmiştir (34). Bu nedenle oksitosinin sosyal davranış rolü üzerinde olan etkisi çok sayıda araştırma projesinin hedefi olmuştur.
Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu Olan Çocuklarda Sosyal Sorunların Prognostik Önemi
Diğer insanlarla yeterli bir iletişim yeteneğine sahip olmak bir çocuğun gelişiminde çok önemli bir yöndür. DEHB’li çocukların sosyal iletişim alanında yaşadıkları güçlükler okul öncesi dönemden başlayarak arkadaşlık kurma ve sürdürmede ilerleyen yaşlarla beraber devam etmektedir. Dikkat sorunlarıyla ortaya çıkan akademik performansta düşüklük, iş bulma ve finansal konuları yönetmekte zorluk gibi problemler erişkinlik döneminde işlevsellikte bozulmanın örnekleri olarak sıralanabilmektedir. Ancak, DEHB’li çocukların sosyal iletişim alanındaki bozuklukları özellikle akranları açısından ilişkilerinde olumsuz sonuçlar doğurmaktadır. Erken basamaklarda bu sorunları tanımlamak günlük yaşamlarını etkileyecek problemler açısından önleyici olacaktır.
