ÖZET

Hiperinsülinemik hipoglisemi (HH) yenidoğan ve süt çocuklarında dirençli ve tekrarlayan hipogliseminin en sık görülen ve en zor yönetilen nedenidir. Burada yaşamının 1. gününde HH tanısı alan ve izlemde diazoksit yanıtsız olması nedeniyle totale yakın pankreatektomi uygulanan bir olgu sunuldu. Olguda, erken tanı ve müdahaleye rağmen, hipoglisemi ve cerrahiye ait komplikasyon gelişti.

Giriş

Hiperinsülinemik hipoglisemi (HH), pankreatik β hücrelerinde kan glukozundan bağımsız olarak düzensiz insülin salınımına bağlı gelişir ve tekrarlayıcı hipoglisemiye neden olur (1,2). Yenidoğan ve süt çocuklarında ısrarlı hipogliseminin en sık sebebidir (2-4). Sporadik ve genetik nedenli HH nadir görülürken (insidansı 1/40000) akraba evliliği sık görülen yerlerde insidans 1/2500’e kadar çıkabilir (2). Hipoglisemi anında alınan kan örneklerinde hipoglisemiyle uygunsuz olarak serum insülin değeri saptanabilir düzeydedir. Tedavide temel amaç hipogliseminin kalıcı nörolojik sekel riskinden korunmak için normoglisemiyi sürdürmektir. HH’de normoglisemiyi sağlamak için yüksek dozda glukoz infüzyonu (>8 mg/kg/dk) gerekir, ancak düzensiz insülin salınımı nedeniyle tedavi oldukça karmaşıktır (1,2). Tedavi medikal, medikal tedaviye yanıtsız olanlarda da pankreatektomidir. Cerrahi sonrasında kür olabilir, HH devam edebilir veya cerrahiye ait komplikasyonlar gelişebilir.

Burada, medikal tedaviye dirençli olması nedeniyle totale yakın pankreatektomi yapılan, ancak sonrasında komplikasyonlar gelişen bir HH’li olgunun tedavi izlemi paylaşıldı.

Olgu Sunumu

İki günlük kız bebek yaşamının ikinci saatinde konvülsiyon geçirmesi nedeni ile yönlendirildi. Anne baba arasında akrabalık olmayan, otuz yaşında sağlıklı anneden, zamanında, sezaryenle 3550 gr doğan kız bebek postnatal 2. saatte konvülsiyon geçirmesi nedeniyle ölçülen kapiller kan glukozunun 30 mg/dL bulunarak, 8 mg/kg/dk glukoz infüzyonu başlanıp sevk edildi. Fizik bakıda ağırlık: 3800 gr [1,17 standart deviasyon skoru (SDS)], boy: 50 cm (0,28 SDS), baş çevresi 35,5 cm (1 SDS), fizik bakısı normal, dismorfik görünümü yoktu. Yaşamın ilk saatlerinde başlayan ve ısrarlı hipoglisemileri olan olguda, hiperinsülinik hipoglisemi ön tanısı ile venöz kateter takılarak glukoz infüzyonu 8 mg/kg/dk’den 14 mg/kg/dk’ye arttırıldı ve glukagon perfüzyonu 10 µg/kg/saat başlandı. Serum kan glukozu 33 mg/dL iken hipoglisemi ayırıcı tanısına yönelik tetkikleri alındı (Tablo I). Metabolik hastalık ve sepsis dışlanan olguda hipoglisemi anındaki insülin düzeyi yüksek (45,9 mIU/L), idrar ketonu negatif saptanarak HH tanısı ile, diazoksit 15 mg/kg/g, 3 dozda başlandı. Normoglisemi sağlanamaması üzerine tedaviye oktreotid 10 µg/kg/gün deri altı ve nifedipin 1 mg/kg/gün, eklendi. Moleküler genetik incelemelerinde, K+ (ATP) kanal mutasyonu (ABCC8/KCNJ11) ve glukokinaz (GCK) gen mutasyonları saptanmadı. Glukoz infüzyonu 15 mg/kg/dk, glukagon infüzyonu 20 µg/kg/saat, diazoksit 20 mg/kg/gün, oktreotid 25 µg/kg/gün, nifedipin 1 mg/kg/gün ve enteral beslenme tedavisi ile glukoz infüzyon hızı hipoglisemi eğilimi nedeni ile azaltılamaladı. Yaşamının 59. gününde totale yakın pankreatektomi uygulandı. Patolojik değerlendirmede; endokrin adacıklarında artış ve hiperplazi yarı sıra endokrin hücrelerinde yer yer pleomorfizm saptandı. Operasyon sonrası glukoz monitorizasyonu açısından sürekli glukoz izlem sistemi uygulandı. Israrlı hiperglisemi (300 mg/dL) nedeniyle 0,05 U/kg/saat insülin infüzyonu başlandı. Yağlı dışkı olması üzerine ekzojen pankreas enzimi (Kreon) ve A, D, E, K vitaminleri tedavisine eklendi. Operasyon sonrası 4. günde sürekli glukoz izlem sistemli insülin infüzyon pompası (Medtronic Veo sistem) takıldı. İzleminde veo insülin infüzyon pompası ile kan şekerleri normal seyreden ve insülin değerleri normal olan olgu, beş aylıktan sonra insülinsiz izleme alındı. Kraniyal manyetik rezonansta hipoglisemi sekeliyle uyumlu olarak her iki parietooksipital bölgede yaygın myelinizasyon gecikmesi ve sağ oksipitalde daha belirgin ensefalomalazi ve gliozis sahası saptandı (Şekil 1). Altı buçuk aylıkken baş düşme şeklinde, gün içinde çok defa tekrarlayan miyoklonik nöbetleri gözlendi. Elektroensefalogramda bilateral temporal alanlarda keskin dalga saptandı ve West sendromu tanısı konarak vigabatrin başlandı. Yedi aylık kontrolünde ise hepatosplenomegali saptandı. Üst glukoz izlem sistemi endoskopisinde özofagusta grade 1-2 varisleri bulundu. Özofagus varislerinin pankreatektomi operasyonuna ikincil gelişen portal ven trombozuna bağlı olduğu düşünüldü ve varislere yönelik propranolol tedavisi başlandı. Yirmi sekiz aylık iken hipo ve hiperglisemi saptanmayan olgu izlenmekte, nöromotor gelişimi geri, portal hipertansiyon mevcut ve konvülsiyonları kontrol altında idi.

Olgunun ailesinden onam alınmıştır.

Tartışma

Yenidoğanda hipoglisemi oldukça sık gözlenen ve farklı nedenlere bağlı ortaya çıkan, mortalite ve morbiditeyi arttıran metabolik bir durumdur. Kan glukozunun 50 mg/dL altında olması hipoglisemi olarak kabul edilir, ancak beyin hasarının hangi değerlerde gelişeceği bilinmemektedir. Hipoglisemi anında müdahale edilirken, etiyolojiye yönelik hipoglisemi tetkikleri alınmalıdır. Hipoglisemi anında ölçülebilir insülin (>2 µU/mL) ve C-peptid değerinin olması, idrar/keton negatifliği saptanması HH tanısını koydurtur. Yenidoğan döneminde glukoz ihtiyacı 4-6 mg/kg/dk olup normoglisemiyi sürdürmek için 8 mg/kg/dk’den fazla glukoza ihtiyaç duyulması HH açısından önemli bir bulgudur (2). Hipoglisemi, genellikle hayatın ilk 3 günü içinde gelişir ve olguların yarısında konvülsiyon gelişir (1). Bazı olgularda zayıf beslenme, letarji, irritabilite gibi spesifik olmayan bulgular olabilir (2). HH, geçici veya kalıcı olabileceği gibi bazı sendromlara eşlik de edebilir. Olgumuz normoglisemiyi sürdürmek için 14 mg/kg/dk glukoz infüzyonu ve glukagon infüzyonu almaktaydı. HH saptanması ile birlikte medikal tedavide ilk seçenek olan diazoksit başlandı. HH’de kullanılan diğer ilaçlar ve dozları Tablo II’de verilmiştir (1,2). HH histolojik olarak fokal ve diffüz olarak ayrılır ve tedavi yaklaşımları diffüz veya fokal hastalık olmasına göre değişir (1,2). Ayırıcı tanı için 18F-Dopa pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi kullanılır, ancak bu yöntem henüz Türkiye’de uygulanmamaktadır. Fokal hastalıkta pankreas β hücre hiperplazisi sadece bir alanı etkilediğinden, o alana yönelik parsiyel veya selektif cerrahi ile kür sağlanabilir (1-4). Diffüz hastalıkta ise tüm pankreas β hücrelerinde artış vardır. Medikal tedaviye yanıt oldukça değişkendir. Lord ve ark. (3) yaptığı 223 olguda oluşan seride diffüz hastalıkta (ortalama %98 rezeksiyon) operasyon sonrası %41 olguda hipoglisemi nedeniyle tedaviye gereksinim duyulurken, fokal hastalıkta (ortalama rezeksiyon %27) %94 oranında kür sağlanmıştır.

Fokal β hücre hiperplazisi sporadik veya ABCC8 ve KCNJ11 genlerinde (β hücresi potasyum kanalına ait defektler) paternal geçişli mutasyonlarda görülür (1,2,4). Diffüz β hücre hiperplazisinde genetik yapı heterojendir; otozomal resesif (ABCC8, KCNJ11) veya otozomal dominant (ABCC8/KCNJ11, GCK, GLUD1, SLC16A1, HNF4A, HADH) gen mutasyonları olabilir (1,2). Olguların yarısına genetik olarak tanı konamazken, bilinen en sık neden ABCC8/KCNJ11 genlerinde otozomal resesif inaktive edici mutasyondur (2,4). ABCC8/KCNJ11 mutasyonları haricindeki mutasyonlarda çoğunlukla diazoksite yanıt vardır (1,2). Diazoksit, bir potasyum kanal aktivatörüdür. ABCC8/KCNJ11 gen mutasyonlarında in vivo olarak yanıt gözlenemezken in vitro olarak potasyum kanalını aktive edebildiği bildirilmektedir (2). Yüksek dozda bu yanıt in vivo olarak elde edilebilir, ancak diazoksit yan etki riskini arttırır (2). En sık görülen yan etki hipertrikozdur, ayrıca sodyum ve su retansiyonu, buna bağlı olarak pulmoner ödem, kalp yetmezliği, prematürelerde duktus arteriyozusun tekrar açılmasına neden olabilir. Diazoksit başlandıktan sonra kan glukozu kontrolü ile intravenöz sıvı ve diğer tedaviler kesilir. Art arda 5 gün normogliseminin görülmesi durumunda olgu diazoksit yanıtlı olarak değerlendirilir (1). Diazoksit başlandıktan sonra 24 saat içinde 2 kez kanıtlanmış hipoglisemi görülmesi de diazoksite yanıtsızlık olarak kabul edilir (1). Diazoksit-yanıtsız olgularda pankreatektomi öncesi oktreotid ve nifedipin denenmelidir (1,2). Oktreotid bir somatostatin analoğudur ve günde 3 veya 4 dozda, deri altı veya deri altı infüzyon yoluyla uygulanır. Gastrointestinal yan etkileri vardır ve cevap olduğunu belirlemek amaçlı en az 48 saat izlenmelidir (1). Oktreotidin diffüz hastalığın medikal tedavisinde uzun dönemde de, enteral beslenme ile uygulanabilir. Diazoksit yanıtsız potasyum kanal defektlerinde 2-5 yaşlarında spontan remisyona uğrayana kadar oktreotidin uzun dönemde başarılı bir şekilde kullanıldığı bildirilmiştir (4). Nifedipin bir kalsiyum kanal antagonistidir ve şimdiye kadar nifedipine yanıtlı sadece birkaç olgu bildirilmiştir (2). Diffüz olgularda cerrahi palyatif bir tedavidir ve oktreotide de yanıt olmadığında uygulanmalıdır (1,2). Genetik olarak tanı konamayan olgumuzda, hiperinsülinizmin fokal mi diffüz mü olduğuna dair elimizde bir verimiz yoktu. Medikal tedavide 5 ilaç altında ve sürekli beslenmeye rağmen hipoglisemi devam ettiği için, 59 günlükken, %95 oranında totale yakın pankreatektomi uygulandı.

Pankreatektomi majör bir operasyondur, sonrasında insülin bağımlı diabetes mellitus (DM), ekzokrin pankreas bozukluğu, enfeksiyon gelişebilir veya hiperinsülinizm devam edebilir. Al-Shanafey’in (5) yaptığı pankreatektomi uygulanan 18 olguluk bir çalışmada, operasyon sonrası izlemde 4 olguda tekrar operasyon, 6 olguda tedavisiz normal kan şekeri kontrolü, 9 olguda medikal tedavi ihtiyacı, 3 olguda da DM geliştiği bildirilmiştir. McAndrew ve ark. (6) 48 olguluk pankreatektomi sonuçlarında ise 44 olguda hiperinsülinizm gerilemiş, ancak olguların sadece 16’sında ilaç tedavisi veya ikinci bir operasyona gerek kalmadığı belirtilmiştir. Ayrıca operasyon esnasında kanama, dalak zedelenmesi, safra kesesi hasarı, operasyon sonrasında safra sızıntısı, safra yolu darlığı, ileus bildirilmiştir (6). Arya ve ark. (7) 45 olguluk totale yakın pankreatektomi deneyiminde ise operasyon sonrası olguların %60’ı medikal tedaviye devam etmiş, %96’sının 11 yıllık izlem sonrasında insülin bağımlı diyabet geliştirdiği, %72’sinde ise ekzokrin pankreas fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Olgumuzda operasyon sonrası üç ay kadar insülin ihtiyacı oldu. Altı buçuk aylıkken West sendromu tanısı aldı. Hipoglisemik beyin hasarının West sendromuna neden olabileceği literatürde bildirilmektedir, ancak mekanizması tam olarak bilinmemektedir (8-10). Operasyondan 5 ay sonra da pankreatektomiye bağlı portal ven trombozu ve özofagus varisleri gelişti.

Sonuç olarak, HH tanısı konan bebeklerde ilaçlar çoklu başlanıp, glukoz değerlerinin normal/yüksek değerlerde izlenmesi amaçlanabilir. Diazoksit-yanıtsız olgularda pankreatektomi uygulanmalıdır. Olgular pankreatektomi sonrasında da büyüme, gelişme, hipoglisemi, ekzokrin pankreas fonksiyon bozukluğu ve insülin bağımlı diyabet açısından izlenmelidir.