ÖZET

Amaç:

Dirençli epilepsi hastalarında vagal sinir uyarımı (VSU) sonrası yaşam kalitesi, nöbet sıklığı ve psikiyatrik değerlendirilmesini değerlendirmeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntemler:

2010-2014 yılları arasında VSU uygulanan 11 dirençli epilepsi hastası tek merkezli longitudinal gözlemsel prospektif çalışmaya alınmıştır. Hastalar VSU tedavisi öncesi, nöbet sıklığı, Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı-IV psikiyatrik bozuklukları için yarı yapılandırılmış klinik görüşme Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi-Şimdi ve Yaşam Boyu Şekli ile değerlendirilmiş ve Çocuklar için Depresyon Ölçeği (ÇDÖ), Beck Depresyon Envanteri (BDE), Çocuklar için Durumluk ve Sürekli Kaygı Ölçeği ve Hastalık Algısı Ölçeği doldurmuştur. Aileleri ise Çocuk ve Gençlerde Davranış Değerlendirme Ölçeği (ÇDDÖ) ve Çocuklar için Yaşam Kalitesi Ölçeği (ÇİYKÖ)-ebeveyn formu doldurmuştur. Tüm değerlendirmeler VSU uygulamasından önce, 1. yılında ve 2. yılında tekrarlanmıştır.

Bulgular:

VSU takılma yaşı ortalama 11,5 yaş (2,5-16) idi. Yaş ortalaması 13,9 (2,5-18) yaş idi. Hastaların VSU öncesi epilepsi nedeniyle izlem süresi ortalama 6,6 yıl, VSU kullanım süresi ortalama 30,4 (10-96) aydır. Uluslararası Epilepsi ile Savaş Derneği sınıflamasına göre yedi hasta fokal epilepsi, dört hasta jeneralize epilepsi idi. Hastaların VSU ile izlemlerinin ilk yılında nöbet sıklığında ortalama %42, ikinci yıl %43 azalma saptandı. Hastaların ilk vizitlerinde dördünde psikopatoloji bulunmazken yedi hastada değişik psikopatolojiler tanımlanmıştır. Hastaların ÇDÖ/BDE, ÇİYKÖ, ÇDDÖ değerlendirilmelerinde VSU uygulaması öncesi, 1. yıl ve 2. yıl arasında fark saptanmadı.

Sonuç:

İlaca dirençli epilepsilerde VSU faydalıdır. Literatürde depresyon ve yaşam kalitesine faydalı olduğu gösterildiği halde çalışmamızda anlamlı bir fark saptanmadı. Nöbet sıklığında olduğu gibi ilerleyen yıllarda depresyon ölçeklerinde de iyileşme olacağını düşünmekteyiz.

Giriş

Vagal sinir uyarımı (VSU) cerrahi şansı olmayan dirençli epilepsi hastalarında uygulanan farmakolojik olmayan bir yöntemdir. Dirençli epilepsilerin VSU kullanımının nöbet sıklığı ve süresi, nörokognitif etkileri, antiepileptik kullanım sayısı, hayat kalitesi, tolerabilite ve güvenlik açısından değerlendirilmelerini içeren birçok çalışma mevcuttur. Son yıllarda çocukluk yaş grubunda yapılan çalışmalarda nöbet sıklığındaki azalma %16 ile %65 arası değişmektedir (1-4). Konuyla ilgili yapılan çalışmalarda genellikle dirençli semptomatik jeneralize ve fokal epilepsiler ile epileptik ensefalopatili hastalar karışık olarak değerlendirilmiştir (5-7). Az sayıda çalışmada parsiyel epilepsi ve epileptik ensefalopatiler [Lennox-Gastaut sendromu (LGS), West sendromu] izole değerlendirilmiştir (2,4,8-10).

VSU etkisi değerlendirilirken hastaların sadece epilepsi frekansı ve antiepileptik kullanımındaki azalma ile değil, davranış değişiklikleri, hayat kalitesi ve depresyon ölçekleri ile de değerlendirilmesi gerekmektedir. Dirençli epilepsi, hastaları sosyal ve entelektüel olarak olumsuz etkilerken, epilepsi tedavisinde kullanılan antiepileptiklerin birçoğunun kognisyonu kötüleştirdiği bilinmektedir. VSU tedavisi uygulanan hastaların nörokognitif olarak stabil seyrettiği hatta iyileştiği gözlenmektedir (11-13).

Dirençli epilepsi hastalarının nöbet sayısındaki azalmanın hayat kalitesine, bilişsel iyileşmeye ve depresyona iyi geldiği gösterilmiştir. Bir başka teori ise VSU uygulanan hastaların beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemelerinde triptofan metabolitlerinin artmış olduğu ve bu sebeple depresyon skorlarının iyileştiğidir (14). Hastanemizde dirençli epilepsi tanısıyla izlenmekte olan ve VSU uygulanan hastaların uzun dönem klinik ve nörokognitif sonuçlarını sunmayı amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Hastanemizde dirençli epilepsi olarak izlenen ve 2010-2014 yılları arasında VSU takılan 11 olgu longitudinal gözlemsel prospektif olarak araştırmaya alındı. Hastaların yaş, VSU takılma yaşı, cinsiyet, epilepsi tipi, tanı, VSU öncesi ve sonrası nöbet sıklığı, VSU öncesi ve sonrası antiepileptik kullanım sayısı kaydedilmiştir. VSU öncesi Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı-IV eksen I psikiyatrik bozuklukları için yarı yapılandırılmış klinik görüşme Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi-Şimdi ve Yaşam Boyu Şekli ile değerlendirilmiş ve Çocuklar için Depresyon Ölçeği, Beck Depresyon Envanteri, Çocuklar için Durumluk ve Sürekli Kaygı Ölçeği ve Hastalık Algısı Ölçeği ile değerlendirilmeleri yapılmıştır. Hastalar VSU takıldıktan sonra pediatrik nörolog tarafından en az üç ayda bir fizik muayene, nöbet sıklığı, yan etkiler açısından değerlendirilmiştir. Muayene öncesi ya da sonrası ara dönemlerde nöbet sıklığında artış ya da yan etki düşündürecek bildirimler aile tarafından telefon ile yapılmış ve bu hastalar üç ay beklenmeden değerlendirilmiştir. VSU sonrası nöbet sıklığındaki değişiklikleri McHugh ve ark. (15) sınıflaması ile değerlendirilmiştir (Tablo I). Hastaların psikiyatrik ölçekler ile değerlendirilmesi çocuk psikiyatristleri tarafından VSU öncesi ve VSU tedavisinin 1. ve 2. yılında yapılmıştır. Bağımsız iki grubun ölçümlerinin ortalama değerlerinin karşılaştırılması için Mann-Whitney U testi, bağımlı değişkenlerin karşılaştırılmasında Wilcoxon testi kullanılmıştır. Anlamlılık değeri p<0,05 olarak değerlendirilmiştir. Hastaların ebeveynlerinden ve kendilerinden (ailelerinin yardımı ile basitleştirilmiş onam formu şeklinde) onam formu alınmıştır. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan 03.02.2015 tarihinde 15-1/10 numaralı çalışmamız onay almıştır.

Bulgular

Hastaların altısı erkek, beşi kızdı. Yaş ortalaması 13,4 yaş, en küçük VSU tedavisi alan hasta 2,5, en büyüğü ise 18 yaşında idi. VSU takılma yaşı ortalama 11,5, hastaların epilepsi süresi ortalama 6,6 yıl (1 yıl-13,5 yıl), VSU ile takip süresi ortalama 30,4 ay (10-96 ay) olarak bulundu.

Hastalar Uluslararası Epilepsi ile Savaş Derneği sınıflamasına göre sınıflandırıldığında yedisi fokal epilepsi, üçü LGS, biri West sendromu idi. Etiyolojiye göre sınıflandırıldığında sadece üç hasta idiyopatik epilepsi idi. Hastaların demografik özellikleri Tablo II’de verilmiştir.

Nöbet frekansları değerlendirildiğinde iki hastada %80 ve üstü, dört hastada %50-80 arasında, iki hastada %50’nin altında yarar görülürken, üç hastada nöbet sıklığında değişiklik olmamıştır (Tablo II). İlk yıldaki 11 hastanın nöbetlerindeki azalma %42 iken ikinci yılda nöbet frekansındaki azalma %43 olarak bulunmuştur. Fokal epilepsi grubu ayrı değerlendirildiğinde ilk yıl başarı oranı %43,7 iken, ikinci yıldaki başarı oranı %47,4 olarak bulunmuştur. LGS’li üç hastanın sadece birinde ilk yıl nöbet sıklığında %47 azalma görülmüş, diğer ikisinde izlem süresince azalma gözlenmemiştir. Bu yüzden LGS grubundaki hastaların ilk yıl başarı ortalaması %15 iken ikinci yıl nöbet frekansında değişiklik gözlenmemiştir. Hastaların VSU öncesi epilepsi süresi 6,6 yıl olup, VSU tedavisinin uygulanma zamanı başarı ile ilişkili bulunmamıştır. Bu hastalardan santral sinir sistemi gelişim anomalisi olan bir hastaya VSU öncesinde fonksiyonel hemisferektomi uygulanmıştır. Hastaların VSU öncesi antiepileptik kullanım sayısı ortalama 3,3 (2-5) olup VSU sonrasında anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır (Tablo III).

Hastaların yapılan psikiyatrik değerlendirilmesinde tedavi öncesinde beş hastada aktif psikopatoloji saptanmadı. Diğer hastalarda primer enürezis-enkoprezis (n=2), karşı olma ve karşı gelme bozukluğu (n=1), dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (n=1), dikkat eksikliği bozukluğu (n=1), remisyonda depresif bozukluk (DB) (n=1) saptanmıştır. VSU tedavisinin 1. yılında olan 11 hastanın ikinci psikiyatrik muayenesi yapılmış ve dört hastada aktif psikopatoloji saptanmazken; altı hastanın ilk muayenede aldıkları tanılar devam etmiştir. İlk ruhsal muayenesi normal olan hastalardan birinin ise obsesif kompulsif bozukluk ve DB tanısı aldığı görülmüştür. İkinci yıl kontrolleri ilk yıl kontrollerine göre anlamlı fark göstermemiştir ve 1. yılda saptanan yedi hastadaki psikopatoloji devam etmiştir. Hasta ve ailelerinin yaşam kalitesi ve hastaların psikiyatrik ölçeklere göre yapılan değerlendirilmesinde VSU öncesi, tedavinin 1. ve 2. yılında anlamlı farklılık gözlenmemiştir (Tablo IV).

Hastaların kontrol vizitlerinde uyarım kaynaklı boğaz ağrısı, öksürük, ağızdan salya akması gibi minör semptomlar bildirilmiş, ancak hiçbir hastada cihaz kapatılmak zorunda kalmamıştır. Bir hastada öksürük şikayetinin devam etmesi üzerine hastanın impedansında değişiklik yapılmıştır. Majör bir yan etki ya da komplikasyon gözlenmemiştir.

Tartışma

VSU’nun nöbet sıklığını ve depresyonu nasıl azalttığı tam olarak bilinmemekle birlikte, yapılan pozitron emisyon tomografi çalışmalarında bu hastalarda uyarı sırasında amigdala, hipokampus ve singulat girusta bilateral kan akımının azaldığı, talamus, hipotalamus ve insular kortekste kan akımının arttığı gösterilmiştir (16). Talamustaki kan akışının artışı başka çalışmalarda nöbet sıklığındaki azalma ile ilişkilendirilmiştir (17). McLachlan (18) VSU’nun retiküler aktive edici sistemi indirekt olarak etkileyerek kortikal epileptiform aktiviteyi azalttıklarını öne sürmüşlerdir. Nöbet kontrolü ve psikiyatrik iyilik halini VSU uygulanan hastaların serebrospinal sıvılarındaki serotonin, norepinefrin ve triptofanın artışı ile ilişkilendiren çalışmalar da mevcuttur. Ancak son zamanlarda yapılan bir çalışmada kontrol grubuna göre BOS’lerde nörometabolit farkı olmadığı gösterilmiştir (19).

Çocukluk yaş grubunda VSU tedavisi uygulanan dirençli epilepsi olgularının %26 ila %60 arasında değişen başarı oranları mevcuttur (1-4,8,12,20-22). Bu başarı oranları seçilen hasta grubuna ve mental retardasyonlarının ciddiyetine göre değişmektedir (23,24). Bu konudaki çoğu çalışma heterojen tip epileptik hastaları içermekle birlikte, spesifik olarak LGS ve fokal epilepsilerin ele alındığı çalışmalar da mevcuttur (2,8,22,25). Bizim çalışmamızda hastaların geneline bakıldığında ilk yıldaki 11 hastanın nöbetlerindeki azalma %42 iken ikinci yılda nöbet frekansındaki azalma %43 olarak bulunmuştur.

Hastalarımızın yedisi (%63,6) fokal epilepsi nedeniyle takip edilmekteydi. Fokal epilepsili hastaların birinci yıl değerlendirilmesinde %43, ikinci yıl ise bu oran %47 olarak bulundu. Fokal epilepsilerde VSU etkinliğini araştıran çalışmalarda ilk ve ikinci yıllık yarar oranlarımız benzerdir (2,26). Tüm epilepsi tiplerinde nöbet azalma oranlarındaki başarı VSU kullanım süresi arttıkça yıllar içerisinde artış göstermektedir (2,8,20,25). Bizim serimizde hasta sayısı az olmasına rağmen hastaların 2. yıl izlemlerinde sonuçların daha iyi olduğu gözlendi.

LGS ciddi seyirli ve antiepilektiklerden az yarar gören bir epileptik ensefalopati tablosu olması nedeniyle VSU’nun denendiği bir tanı grubudur. LGS tanısı olan hastalarda VSU etkinliği %55-60 civarı bulunmuştur (20,24,25). Çocukluk yaş grubunda bu hastalardaki en geniş çalışmada 6. aydaki etkinlik %58 bulunmuş olup en yüksek (%88) yarar baş düşürme nöbetlerinde en düşük yarar oranları ise (%20) kompleks parsiyel nöbetlerde gözlenmiştir (8). LGS nedeniyle takip ettiğimiz hastalardan birinde literatür ile uygun olarak %47 yarar görürken diğer iki LGS tanılı hastada nöbet sıklığında hiçbir değişiklik saptanmamıştır. Yapılan çalışmalarda LGS tanısı alan olguların VSU’dan en az yarar gördüğü nöbet tipi fokal nöbetler olduğu görülmüştür (4,8). Bu iki hastada beklenenden az olan başarı oranlarının ağırlıklı olarak fokal nöbetlere sahip olmaları ile ilgili olabileceği düşünüldü.

Atipik Rett tanılı bir hastamızın infantil spazmları mevcuttu. Vigabatrin ve adrenokortikotropik hormon tedavilerine rağmen neredeyse hiç fayda görmemiş ve 150/gün sıklıkta spazm sayısı ile izlenirken VSU uygulaması sonrası nöbet sayısında ilk 6 ayda %96 azalma saptandı. Literatürde ikisi atipik Rett sendromu olmak üzere toplam yedi hastanın VSU sonuçlarına bakıldığında infantil spazmları olan hastalarda benzer başarı oranları görülmüştür (27).

Hastalarımızın yaşam kalitesi, anksiyete/depresyon, dikkat ve psikososyal ölçekler ile değerlendirilmelerinde anlamlı bir düzelme ya da kötüleşme gözlenmemiştir. Çocuk yaş grubunda nöbet sıklığında anlamlı azalma görülmesine rağmen psikiyatrik düzelmenin olmadığı çalışmalar mevcuttur (13). Klinkenberg ve ark. (28) yaşam kalitesi ile ilgili çalışmalarında da yaşam kalite skorlarının ve duygu durumun nöbet frekansından bağımsız olarak düzeldiğini bildirmişlerdir. Hallböök ve ark. (29) 12 çocuğun yaşam kalitesinde ve hastaların üçte birinde depresif parametrelerde düzelme göstermişlerdir. Bu çalışmalarda uzun dönem izlemler söz konusudur oysa bizim çalışmamızda hastalar sadece iki yıl izlenmiştir. Vagus sinir uyarımı yararı %50 ve üzerinde olan hastalara bakıldığında VSU tedavisine başlamadan önceki epilepsi süreleri, epilepsi başlama yaşları ve VSU takılma yaşı arasında fark gözlenmedi. Bu bulgular literatür ile uyumlu idi (21,30,31).

Çocukluk çağında %5’i geçmeyen yan etki sıklığı saptanmış ve nadiren cihazın çıkartılması gerektiren majör komplikasyona rastlanılmıştır (32,33). Majör komplikasyon görülmeyen hasta grubumuzda öksürük, boğaz ağrısı gibi minör komplikasyonlar görülmüştür.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Hasta sayısının azlığı, hastalarımızın çoğunun ciddi dirençli olgulardan oluşması, bazı hastaların izlem süresinin kısa oluşu çalışmanın kısıtlılıklarındandır.

Sonuç

Çalışmamız çocuklarda VSU ve yaşam kalitesi ile yapılan çalışmalar sınırlı olduğu için değerlidir, ancak hasta sayımız azdır. Sonuç olarak güvenilir bir yöntem olan VSU’nin etkisinin yıllar içinde arttığı bilinmektedir, bu nedenle hem nöbet kontrolü hem de yaşam kalitesi ve depresyon üzerine etkilerinin araştırılması için daha geniş serilere ve uzun izleme gerek vardır.