ÖZET
İnvaziv mukormikozis nadir görülen ancak mortalitesi yüksek bir fungal enfeksiyondur. Sıklıkla diyabetik ketoasidozlu, hematolojik malignensili veya kök hücre transplantasyonu yapılan immünsüprese hastalarda görülmektedir. Akut lenfoblastik lösemi tanılı üç yaşında erkek hastada indüksiyon kemoterapisi sırasında febril nötropeni, sağ yanakta şişlik ve damakta nekrotize alan gelişti. İntranazal biyopsi örneğinde mukor hifaları görüldü. Minör debritmanlar ve antifungal tedavi uygulandı ve tedavinin altıncı ayında aynı bölgede sağ maksiller kemikte yumuşama saptandı. Biyopsi örneğinde Candida tropicalis üredi ve kombine antifungal ilaçlar ile tedavi edildi. Bu olgu mukor enfeksiyonunun majör cerrahi yapılmadan minör debritmanlar ve antifungal ilaçlar ile başarılı bir şekilde tedavi edilebileceğini ve geniş spektrumlu ve etkin antifungal ilaçlara rağmen breakthrough fungal enfeksiyonların da göz ardı edilmemesi gerektiğini vurgulamak amacıyla sunuldu.
Giriş
İnvaziv mukormikozis enfeksiyonları özellikle diyabetik ketoasidozlu veya hematolojik malignensili ve/veya kök hücre transplantasyonu yapılan immünsüprese hastalarda ortaya çıkan akut ve sıklıkla anjiyoinvazyon nedeniyle hızla ilerleyip hayatı tehdit eden fırsatçı mantar enfeksiyonlarıdır. Etken, Zygomicetes sınıfından mukorales fungusunun “rhizopus, absidia ve mukor” olarak isimlendirilen üç üyesinden biridir (1). Rinoserebral mukormikozun tedavisinde, erken tanı ve antifungal tedavi ile birlikte cerrahi müdahale ve altta yatan hastalığın düzeltilmesi çok büyük önem taşır (2). Burada invaziv mukormikoz enfeksiyonlarında erken tanı ve kombine tedavi metotlarının önemini vurgulamak amacıyla, akut lenfoblastik lösemi (ALL) indüksiyon tedavisi sırasında invaziv sinüzal mukormikoz enfeksiyonu gelişen ve başarılı bir şekilde tedavi edilen üç yaşında bir erkek hasta sunulmaktadır.
Olgu Sunumu
PreB-ALL tanılı üç yaşında erkek hastada TR-ALL Berlin Frankfurt Münster 2000 standart risk grubu protokol-I faz-I tedavisinin (prednizolon, vinkristin, L- asparaginaz, daunorubisin) 18. gününde ateş yüksekliği gelişti. Lökosit: 260/µL, hemoglobin: 9,9 gr/dL, Plt: 43000/µL ve absolü nötrofil sayısı: 10/µL olması nedeni ile febril nötropeni kabul edilerek ampirik meropenem ve amikasin başlandı. Tedaviye rağmen ateşin devam etmesi ve ateşin beşinci gününde sağ yanakta şişlikle beraber damakta 0,5 cm’lik nekrotize alan görülmesi ve paranazal sinüs bilgisayarlı tomografi (BT) bulgularıyla fungal enfeksiyon düşünülerek tedavisine 3 mg/kg/gün lipozomal amfoterisin-B eklendi. Kırk sekiz saat içinde ateşi kontrol altına alındı, ancak beşinci günün sonunda ateşin tekrarlaması ve klinik durumunun bozulması üzerine tedaviye IV varikonazol eklendi. Yirmi dört saat içinde ateşi düşen ve klinik durumu düzelen olgu kulak burun boğaz (KBB) kliniği ile konsülte edildi ve mevcut antifungal tedavinin devamı önerildi. Kombine antifungal tedavinin 15. gününde kontrol paranazal BT’de sağ maksiller sinüs ön duvarında kemik desktrüksiyonu, orbita inferior duvarına uzanan fissür hattı ve yumuşak dokuda enfeksiyon saptanması üzerine cerrahi küretaj uygulandı, sağ ön 3. ve 4. molar dişleri çekilerek maksiller sinüs medial duvarı ve sağ alt konka rezeke edildi (Resim 1). Kültürde üreme olmazken, patoloji materyalinde mukor hifaları görülmesi üzerine varikonazol kesilerek oral posakonazol eklendi ve lipozomal amfoterisin B dozu 8 mg/kg/güne çıkıldı (Resim 2). Haftalık KBB bakısı ve minör debritmanlar yapılan olgu aralıklı olarak paranazal BT ve yüz manyetik rezonans (MR) görüntüleme yöntemleri ile izlendi. İndüksiyon başlangıcında aldığı 18 günlük kemoterapi ile remisyona giren ve 6 ay kemoterapi verilmeyen olguda antifungal tedavi sürerken kemoterapisine kontrollü olarak tekrar başlandı. Yedinci ayında maksiler kemikte yumuşama, yüz MR’da sağda ethmoid hücrelerde ve sağ maksiller sinüs içerisinde yumuşak doku dansiteleri görüldü. Mukor progresyonu düşünülmesine karşın biyopsi örneğinde Candida tropicalis üremesi üzerine tedaviye kaspofungin eklendi. İzleminde lezyonda düzelme gözlendi. Lipozomal amfoterisin B dozu 5 mg/kg/gün’e düşüldü. Kümülatif lipozomal amfoterisin B dozu 31,5 gr olarak hesaplandı. Antifungal tedavi sırasında oral potasyum replasmanı ile normal düzeylere döndürülebilen hipopotasemi haricinde ciddi bir yan etki gözlenmedi. Antifungal tedavi bir yıla tamamlandı ve idame kemoterapisinin başlangıcında lipozomal amfoterisin B ve kaspofungin kesilerek, posakonazole dört ay daha devam edildi. Hasta halen idame kemoterapi almakta ve remisyonda olarak izlenmektedir.
Tartışma
Mukormikozis altta yatan predispozan bir hastalığın varlığında gelişen, yumuşak ve sert dokuları tahrip ederek yaşamı tehdit eden ağır bir fungal enfeksiyondur. Rinoserebral, pulmoner, intestinal, kutanöz ve dissemine olmak üzere beş alt tipi vardır. Rinoserebral tip en sık formudur. Burada sinüsler, maksilla, zigoma, orbita ve oral kaviteyi içeren maksillofasiyal alan etkilenmekte ve rinomaksiller, rinoorbital, rinoorbitoserebral olmak üzere üç şekilde karşımıza çıkmaktadır. Klinik bulguları fasiyal sellülit, orbital şişlik, siyah nekrotize damak ve fasiyal ve/veya trigeminal sinir tutulumunu içerebilir (1,3). Hastamız sağ yanakta şişlik ve damakta nekrotize alan görülmesi ile belirti vermişti. Klinik ve radyolojik bulgular ile birlikte rinomaksiller tip olarak değerlendirildi.
Rinoserebral mukormikoz şüphesinde klinik bulgular kadar görüntüleme yöntemleri de önemlidir. Bilgisayarlı tomografi ve MR erken tanı için en iyi görüntüleme yöntemleridir. Bilgisayarlı tomografi hastalığın başlangıç fazında yeterince hassas değildir fakat kemik destrüksiyonu meydana geldiğinde yeterli bilgi sağlayabilir. MR, intrakraniyal tutulumun daha erken görüntülenmesini sağladığından BT’den üstündür (4). Hastamızda klinik bulgular ortaya çıktıktan sonra (siyah nekrotize damak, yanakta şişlik) çekilen BT’de sinüzit bulgularının görülmesi üzerine mantar enfeksiyonundan şüphelenilmişti. İzlemdeki MR tetkiklerinde serebral tutulum yoktu. Mukormikozun kesin tanısı biyopsi ve kültür ile konulur. Spesifik mantar boyaları ile fikse edilmiş dokunun histolojik incelemesinde dik açılı dallanmaları olan septalı hifler ve ek olarak doku infarktı ve damar invazyonu gösterilebilir (5). Biyopsiden yapılan kültür mukor türlerinin alt tiplerini saptamak için bilgi verebilir, fakat histopatolojik inceleme ile karşılaştırıldığında çok sayıda yanlış negatif sonuç bildirilmiştir (6,7). Hastamızda da kültürde üreme olmamış, bununla birlikte biyopsi materyalinin histopatolojik incelemesinde mukor hifalarının görülmesi ile tanı konulmuştur.
Rinoserebral mukormikoz doku nekrozunu ve vasküler trombozu indüklediğinden enfeksiyon bölgesine antifungallerin difüzyonunu engellemektedir. Bu nedenle nekrotik dokuların debride edilmesi, mukorun eradikasyonu, lokal kontrolün sağlanması ve kesin kür için belirleyici faktördür (8,9). Minör cerrahi girişimler ve antifungal ilaç kombinasyonu ile yaşam oranları arttırılabilir (10). Amfoterisin B, mukor grubu mantarlara etkili bir ajan olarak kullanılmaktadır. Amfoterisin B’nin liposomal formları daha düşük yan etkileri olması nedeni ile tercih edilir (11). Optimal doz tanımlanmamakla birlikte amfoterisin B’nin yüksek doz kullanımı iyi prognozla ilişkilendirilmiştir (12). Bu nedenle invaziv fungal enfeksiyondan şüphelenildiğinde minimum 5 mg/kg/gün dozunda başlanmalı hastanın yanıtına göre gerek görüldüğünde arttırılmalıdır. Amfoterisin B’nin kullanım süresi ile ilgili farklı yayınlar vardır. Rinoserebral mukormikozlu 31 yaşındaki bir olguda kümülatif 31 gr lipozomal amfoterisin B kullanımı ile 6 ayda kür sağlanmışken, 50 yaşındaki bir başka olgu 126,3 gr lipozomal amfoterisin B ile aralıklı olarak 16 ayın üzerinde tedavi edilmiştir (13,14). İnvaziv mukor enfeksiyonu olan dokuz yaşında bir çocuk hasta ise 45 hafta süre ile, kümülatif 42,55 gr lipozomal amfoterisin B verilerek tedavi edilmiştir (15). Bizim olgumuzda kümülatif 31,5 gr lipozomal amfoterisin B ile 52 hafta süre ile tedavi edildi. Majör cerrahi girişim yapılmadan, debritmanlar ve antifungal tedavi kombinasyonları ile mortalite veya ağır morbiditeden kaçınılabilindi.
Hastamıza invaziv fungal enfeksiyona yönelik lipozomal amfoterisin B başlamış, tedavinin 5. gününde genel durumunun bozulması, ateşinin tekrar yükselmesi üzerine ön planda invaziv Aspergillus enfeksiyonu düşünerek tedaviye varikonazol eklenmişti. Patoloji materyalinde mukor hifalarının görülmesi üzerine varikonazol kesilip ve posakonazol başlanmıştı. Posakanazol invaziv mukor enfeksiyonlarında başlangıç tedavisi olarak önerilmez. Kurtarma tedavisinde ya da azaltma tedavisinde kullanılır. Yani ya amfoterisin B ile kombine edilir ya da amfoterisin B ile kliniği toparlayan hastalarda oral posakanozol ile devam edilir (16). Hastamızda amfoterisin tedavisi altında, 15. günde kontrol paranazal BT bulgularında ilerleme olması nedeniyle (sağ maksiller sinüs ön duvarında kemik desktrüksiyonu, orbita inferior duvarına uzanan fissür hattı ve yumuşak dokuda enfeksiyon) kurtarma tedavisi olarak posakonazol başlanmış, amfoterisin B ile kombine edilmişti.
Breakthrough invaziv fungal infeksiyon; primer etken dışında tedavi sırasında yeni bir mantar ile gelişen enfeksiyon veya tedavi başladıktan sonra üç gün veya daha geç ortaya çıkan mantar enfeksiyonu olarak tanımlanmaktadır (17). Hastamızda antifungal tedavinin altıncı ayında gelişen Candida tropicalis enfeksiyonu breakthrough enfeksiyon olarak kabul edildi. Breakthrough enfeksiyonu gelişen hastalarda antifungal duyarlılık paterni tedaviyi yönlendirmede, doğru antifungal ajanı başlamada büyük önem taşır. Hastamızda Candida tropicalis antifungal duyarlılık testinde trakonazole karşı dirençli bulundu. Teknik nedenlerden dolayı diğer antifungaller ile duyarlılık testi yapılamadı. Candida tropicalis’e karşı kaspofungin direnci nadir olgu sunumları şeklinde olmakla birlikte daha çok öncesinde kaspofungin tedavisi ya da profilaksisi alan sonrasında invazif Candida enfeksiyonu gelişen olgular da bildirilmiştir (18). Bu nedenlerle kaspofungin tedavisi daha önce tedavi ya da profilaksi amaçlı hastamızda kullanılmadığı ve Candida türlerine karşı fungosidal etkinliği olduğu için tedaviye eklendi ve klinik yanıt alındı. Antifungal ajanların penetre olma ve yeterli düzeye ulaşma konusunda zor olan dokular (paranazal sinüs, beyin parankimi vb.) nedeniyle de tedavi başarısızlığı ve breakthrough enfeksiyonlar oluşabilmektedir. Özellikle maya enfeksiyonu gelişen immün yetmezlikli hastalarda sistemik uygulanan antifungallerin iskemik ve nekrotik dokulardaki farmakokinetik ve farmakodinamik karakteristikleri tam olarak bilinmemektedir (19). Hastamızda breakthrough enfeksiyon gelişmesinde zaman içinde dirençli suşların kolonizasyonu, amfoterisin B düzeylerinin posakonazol tarafından etkilenmesi, düzey takibi yapılamaması ve minimal inhibitör konsantrasyonu düzeylerine bakılamaması yukarıda belirtilen sebeplere ek olarak sayılabilir.
İnvaziv mukormikoz enfeksiyonlarında erken antifungal tedavi ve cerrahi yaklaşımlar, fatal olmadan önce mukorun yayılımını sınırlayabilir. Bununla birlikte antifungal tedavinin seyri sırasında, farklı bir mantar ile de enfeksiyon gelişebileceği akılda tutulmalıdır.
